問：仿制藥一致性評價中對制劑所用原料藥的研究與控制方面有哪些重點(diǎn)關(guān)注之處?

     武漢卡諾斯科技：原料藥是制劑中的活性成分(API)，是制劑發(fā)揮治療作用的主要因素，因而也顯著影響著制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)。產(chǎn)品開發(fā)中需要特別關(guān)注API的物理特性、化學(xué)特性和生物學(xué)特性，如物理特征(粒度分布和顆粒形態(tài))、多晶型、晶型轉(zhuǎn)化、固有溶出率、吸濕性、pH-溶解性等物理特性，這些可能影響制劑的溶出度、穩(wěn)定性、可生產(chǎn)性甚至體內(nèi)過程，尤其是晶型和粒度問題，在難溶性API口服固體制劑一致性評價中備受關(guān)注;化學(xué)特性包括pKa、固態(tài)及溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性、光解及氧化穩(wěn)定性、pH-穩(wěn)定性等，這在輔料選用及有針對性進(jìn)行原輔料相容性實(shí)驗(yàn)等方面具有重要的指引作用;生物學(xué)特性包括分配系數(shù)、膜通透性、生物利用度以及吸收部位、吸收窗等，這些特性在選擇建立具有區(qū)分力的溶出度實(shí)驗(yàn)方法等方面具有重要參考價值，而API的膜通透性在制劑BE豁免策略方面更是一個非常重要的元素。

    API這些特性也是一致性評價和產(chǎn)品開發(fā)中加深對產(chǎn)品、物料和工藝?yán)斫獾闹匾獌?nèi)容。根據(jù)ICHQ8(R2)，進(jìn)行系統(tǒng)而深入的原輔料相容性研究，可以最大限度地減少制劑開發(fā)時間、成本及意外失敗，最大限度地提高處方的穩(wěn)定性。而對API上述特性的深度理解，可以使原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的方案設(shè)計更具有針對性，檢測方法更具有目標(biāo)性，因而能夠更加準(zhǔn)確有效地捕捉到原輔料間潛在的不良相互作用，如原輔料間是否存在潛在的Maillard反應(yīng)，API是否會受到某些輔料雜質(zhì)的影響等，進(jìn)而加深對原輔料相互作用的理解，制訂科學(xué)合理的物料選用和控制策略，比如是否需要對輔料中過氧化物、金屬離子、醛類活性雜質(zhì)等進(jìn)行有針對性的更為嚴(yán)格的控制等，以確保制劑在貨架期內(nèi)的穩(wěn)定性，并在制劑穩(wěn)定性發(fā)生問題時有助于分析其根本原因。

    同時，在對API相關(guān)特性充分調(diào)研理解的基礎(chǔ)上，從風(fēng)險控制的角度評估哪些特性對于制劑CQA、生產(chǎn)過程及穩(wěn)定性等具有明顯影響，據(jù)此設(shè)計相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步求證其間內(nèi)在的邏輯關(guān)系或因果關(guān)系，確認(rèn)哪些特性為關(guān)鍵物料屬性(CMA)，這些CMA是如何影響制劑CQA和生產(chǎn)過程的，需要如何控制才能確保制劑CQA，并在此基礎(chǔ)上制定API的控制標(biāo)準(zhǔn)。而這一內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)正是CTD格式中“3.2.P.4原輔料的控制”條目的重要內(nèi)容，也就是說，這里的API控制標(biāo)準(zhǔn)不僅僅是要說明執(zhí)行的法定標(biāo)準(zhǔn)是什么，更重要的是要說明達(dá)到該申報制劑的質(zhì)量要求，需要如何對該API進(jìn)行針對性控制。 武漢卡諾斯科技列舉實(shí)例：如國家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心某發(fā)補(bǔ)通知“本品(片劑)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制18個已知雜質(zhì)，限度在0.1%~0.3%，單個未知雜質(zhì)限度0.1%，而對本品原料藥則僅按《中國藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)控制單個雜質(zhì)限度0.5%，總雜質(zhì)限度3.0%，如此控制原料藥難以確保制劑能夠達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量要求。請根據(jù)相關(guān)研究制定能夠確保制劑質(zhì)量的原料藥質(zhì)控要求。”

     武漢卡諾斯科技：對制劑中API特性的深度理解也是制劑工藝選擇與控制的重要基礎(chǔ)，通過了解影響API穩(wěn)定性的敏感因素，研究確定采用合適的工藝類型和相關(guān)工藝參數(shù)，如干法制粒還是濕法制粒、干燥溫度等。有時還會影響到產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的設(shè)計，如具有橋環(huán)結(jié)構(gòu)的沙格列汀分子對于過高的壓力較為敏感，壓片過程會導(dǎo)致分子內(nèi)環(huán)合而影響其穩(wěn)定性，在設(shè)計制劑工藝時則采用了壓制法制得空白片芯，而API通過混入包衣粉經(jīng)包衣過程進(jìn)入制劑中，這樣避免了壓片過程對API的不利影響。