市場大眾發(fā)問：仿制藥一致性評價(jià)中對制劑所用原料藥的研究與控制方面有哪些重點(diǎn)關(guān)注之處?

    武漢卡諾斯科技解答：原料藥是制劑中的活性成分(API)，是制劑發(fā)揮治療作用的主要因素，因而也顯著影響著制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)。產(chǎn)品開發(fā)中需要特別關(guān)注API的物理特性、化學(xué)特性和生物學(xué)特性，如物理特征(粒度分布和顆粒形態(tài))、多晶型、晶型轉(zhuǎn)化、固有溶出率、吸濕性、pH-溶解性等物理特性，這些可能影響制劑的溶出度、穩(wěn)定性、可生產(chǎn)性甚至體內(nèi)過程，尤其是晶型和粒度問題，在難溶性API口服固體制劑一致性評價(jià)中備受關(guān)注;化學(xué)特性包括pKa、固態(tài)及溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性、光解及氧化穩(wěn)定性、pH-穩(wěn)定性等，這在輔料選用及有針對性進(jìn)行原輔料相容性實(shí)驗(yàn)等方面具有重要的指引作用;生物學(xué)特性包括分配系數(shù)、膜通透性、生物利用度以及吸收部位、吸收窗等，這些特性在選擇建立具有區(qū)分力的溶出度實(shí)驗(yàn)方法等方面具有重要參考價(jià)值，而API的膜通透性在制劑BE豁免策略方面更是一個(gè)非常重要的元素。

    API這些特性也是一致性評價(jià)和產(chǎn)品開發(fā)中加深對產(chǎn)品、物料和工藝?yán)斫獾闹匾獌?nèi)容。根據(jù)ICHQ8(R2)，進(jìn)行系統(tǒng)而深入的原輔料相容性研究，可以最大限度地減少制劑開發(fā)時(shí)間、成本及意外失敗，最大限度地提高處方的穩(wěn)定性。而對API上述特性的深度理解，可以使原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)更具有針對性，檢測方法更具有目標(biāo)性，因而能夠更加準(zhǔn)確有效地捕捉到原輔料間潛在的不良相互作用，如原輔料間是否存在潛在的Maillard反應(yīng)，API是否會(huì)受到某些輔料雜質(zhì)的影響等，進(jìn)而加深對原輔料相互作用的理解，制訂科學(xué)合理的物料選用和控制策略，比如是否需要對輔料中過氧化物、金屬離子、醛類活性雜質(zhì)等進(jìn)行有針對性的更為嚴(yán)格的控制等，以確保制劑在貨架期內(nèi)的穩(wěn)定性，并在制劑穩(wěn)定性發(fā)生問題時(shí)有助于分析其根本原因。

    同時(shí)，在對API相關(guān)特性充分調(diào)研理解的基礎(chǔ)上，從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度評估哪些特性對于制劑CQA、生產(chǎn)過程及穩(wěn)定性等具有明顯影響，據(jù)此設(shè)計(jì)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步求證其間內(nèi)在的邏輯關(guān)系或因果關(guān)系，確認(rèn)哪些特性為關(guān)鍵物料屬性(CMA)，這些CMA是如何影響制劑CQA和生產(chǎn)過程的，需要如何控制才能確保制劑CQA，并在此基礎(chǔ)上制定API的控制標(biāo)準(zhǔn)。而這一內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)正是CTD格式中“3.2.P.4原輔料的控制”條目的重要內(nèi)容，也就是說，這里的API控制標(biāo)準(zhǔn)不僅僅是要說明執(zhí)行的法定標(biāo)準(zhǔn)是什么，更重要的是要說明達(dá)到該申報(bào)制劑的質(zhì)量要求，需要如何對該API進(jìn)行針對性控制。如國家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心某發(fā)補(bǔ)通知“本品(片劑)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制18個(gè)已知雜質(zhì)，限度在0.1%~0.3%，單個(gè)未知雜質(zhì)限度0.1%，而對本品原料藥則僅按《中國藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)控制單個(gè)雜質(zhì)限度0.5%，總雜質(zhì)限度3.0%，如此控制原料藥難以確保制劑能夠達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量要求。請根據(jù)相關(guān)研究制定能夠確保制劑質(zhì)量的原料藥質(zhì)控要求?！?

    對制劑中API特性的深度理解也是制劑工藝選擇與控制的重要基礎(chǔ)，通過了解影響API穩(wěn)定性的敏感因素，研究確定采用合適的工藝類型和相關(guān)工藝參數(shù)，如干法制粒還是濕法制粒、干燥溫度等。有時(shí)還會(huì)影響到產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，如具有橋環(huán)結(jié)構(gòu)的沙格列汀分子對于過高的壓力較為敏感，壓片過程會(huì)導(dǎo)致分子內(nèi)環(huán)合而影響其穩(wěn)定性，在設(shè)計(jì)制劑工藝時(shí)則采用了壓制法制得空白片芯，而API通過混入包衣粉經(jīng)包衣過程進(jìn)入制劑中，這樣避免了壓片過程對API的不利影響。